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    調節細胞死亡(rcd)，如細胞凋亡，是公認的腫瘤發生的障礙。因此，在腫瘤進癌細胞逐漸進化出對rcds的耐藥性。

    鐵死亡是一種新近發現的由鐵依賴的脂質過氧化驅動的rcd，它在形態和機制上不同于其他rcd，如凋亡、自噬和壞死。在形態學上，鐵死亡既不具有典型的凋亡特征，如染色質凝結和凋亡小體形成，也不具有自噬的關鍵特征——自噬小體的形成;相反，鐵死亡細胞線粒體萎縮，線粒體膜密度增加，線粒體嵴減少。機制上，細胞膜中含有多不飽和脂肪酸的磷脂(pufapls)在富含鐵和活性氧(ros)的條件下容易發生過氧化。這種脂質過氧化物在細胞膜上的毒性積聚最終破壞細胞膜的完整性，導致鐵死亡。

    細胞進化出多種鐵死亡防御系統，包括谷胱甘肽過氧化物酶4(gpx4)依賴性和非依賴性系統，以解毒脂質過氧化物，從而阻止它們積累到致命水平，維持細胞存活。通過遺傳或藥理學途徑使這種防御系統失活會引起鐵死亡。

    鐵死亡不僅與多種病理條件和疾病有關，而且已被確定為癌癥發展的天然屏障。一些腫瘤抑制因子的失活，如p53    (p53)和brca1相關蛋白1(bap1)，通過抑制腫瘤鐵死亡部分促進腫瘤的發展。同樣，鐵死亡在腫瘤治療中十分重要。

    放療引起細胞水的輻射分解，刺激氧化酶產生高活性的羥基和其他活性氧，包括過氧根和h2o2，這些活性氧隨后可以以劑量依賴性的方式攻擊核酸、脂質和蛋白質。這些直接和間接的作用共同觸發了癌細胞中的不良細胞事件，包括細胞周期阻滯、細胞衰老和細胞凋亡等rcds。其他形式的rcd在rt中的潛在作用和機制仍有待進一步研究。

    一、電離輻射（ir）誘導的信號轉導和細胞效應

    一旦ir引起dna損傷，會引發dna損傷反應(ddr)，即共濟失調毛細血管突變(atm)、共濟失調毛細管擴張和rad3相關(atr)絲氨酸/蘇氨酸激酶迅速發現這些損害和引起復雜的信號級聯，激活下游檢查點激酶1/2(chek1/2)，然后發生p53磷酸化等，來阻止細胞周期，這樣dna的損傷就可以被dna修復機制糾正。

    這些細胞的最終命運至少在一定程度上是由ir誘導的dna損傷的嚴重程度決定的:如果損傷可以完全修復，細胞存活并重新進入細胞周期;相比之下，不可挽回的或基因組中dna修復不當會引發衰老細胞周期阻滯(一個永久的狀態)、細胞凋亡或其他形式的rcd，常常與輻射劑量，線性能量轉移(let)，細胞類型，和關鍵細胞因子（包括p53）有關。

    p53的作用：被rt穩定和激活，然后作為轉錄因子調控多種基因的轉錄，如細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑1a(cdkn1a/p21)、纖溶酶原激活物抑制劑1(pai-1)、早幼粒細胞白血病蛋白(pml)等。其功能是永久阻止細胞周期，從而促進衰老。衰老是大多數受輻射正常細胞的末端，也是癌癥發展的屏障。p53在癌細胞中經常發生突變，其他衰老檢查點，如p16與視網膜母細胞瘤(rb)通過ir消除癌細胞這一通路有關。

    有研究表明，ir對p53的激活作用越強、時間越長，細胞越容易發生凋亡而不是衰老。

    途徑：p53激活會上調凋亡調節因子(puma)、bcl2相關x蛋白(bax)和noxa等基因的表達，導致線粒體外膜通透性(momp)不可逆損傷，釋放細胞色素c并激活細胞凋亡蛋白酶9/3/7通路，從而誘導內在凋亡；或者，p53誘導死亡受體fas(cd95)、死亡受體5(dr5)和fas配體，最終激活細胞凋亡蛋白酶8及其下游效應物，觸發外部細胞凋亡。latm、amp活化蛋白激酶(ampk)、去乙酰化酶1    (sirt-1)和線粒體ros等多種因素參與ir誘導自噬，而自噬在ir介導的細胞效應中可發揮促生存或促細胞死亡功能，這取決于不同的環境。因此，自噬在放射增敏中的確切作用仍有爭議。

    壞死是一種細胞凋亡蛋白酶依賴的rcd，由磷酸化依賴的混合譜系激酶樣偽激酶(mlkl)激活觸發，該激活由受體相互作用的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1/3(ripk1/3)復合物介導。

    最近的研究表明，ir可以誘導某些癌細胞的壞死，雖然壞死似乎不是ir反應的主要rcd。壞死更常與放療的副作用相關。盡管有絲分裂突變(一種異常有絲分裂誘導細胞死亡的機制)是rt的一種常見的細胞效應，但并不嚴格認為是rcd。有絲分裂牽涉中的細胞幾乎無法復制，絕大多數細胞最終死亡，只有一小部分恢復增殖

    二、鐵死亡的途徑和誘導因子

    鐵依賴性脂質過氧化物的積累是鐵死亡的基石。在正常情況下，鐵死亡防御系統可以解毒脂質過氧化物，并將其維持在無毒水平。當鐵死亡執行系統凌駕于鐵死亡防御系統之上時(例如當鐵死亡防御系統出現嚴重缺陷時)，脂質過氧化物在細胞膜內迅速積累到有毒水平，觸發鐵死亡。

    2.1、依賴gpx4系統

    溶質載體家族7成員11-谷胱甘肽-    gpx4    (slc7a11-gsh-gpx4)信號軸被認為是主要的鐵蛋白防御系統;鐵死亡最初是基于對這個信號軸的研究發現的。slc7a11吸收胞外胱氨酸，隨后胱氨酸在胞質中通過煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nadph)消耗還原反應迅速還原為半胱氨酸。半胱氨酸作為gsh生物合成的限速前體，gsh是gpx4解毒脂質過氧化物的主要輔助因子。在培養基中阻斷slc7a11轉運蛋白的活性或剝奪胱氨酸可誘導許多癌細胞發生強效鐵死亡。
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