第(1/3)頁

    【后天或者元旦完結】

    ?有很多研究發發現晝夜節律相關因子的失調與    nsclc    的復發和轉移有關，因此識別出晝夜節律相關因子也是目前臨床所需要的。該研究發現，hlf在早期復發的    nsclc    組織中顯著降低，與    nsclc    患者的早期進展與遠處轉移顯著相關。并且上調    hlf    可抑制肺定植，而沉默    hlf可促進體內    nsclc    細胞向骨、肝和腦的轉移。

    ?機制：下調    hlf    促進非錨定的    nsclc    細胞在低營養條件下的無氧代謝，通過pparα和pparγ轉運、激活nf-κb/p65信號通路，基因的缺失和甲基化均有助于下調    nsclc    組織中的    hlf    的表達。hlf有可能成為臨床干預    nsclc    的新靶點。

    ?雖然多種治療策略對原發性非小細胞肺癌的治療具有良好的前景，但由于其早期復發和廣泛的轉移潛力，非小細胞肺癌仍然是癌癥相關死亡的主要原因。

    ?從名字上說，晝夜節律相關分子由一系列的時鐘基因和蛋白質組成，在睡眠周期的調節中發揮著重要作用。越來越多的研究報道，晝夜節律相關調節因子的失調通過不同的機制與腫瘤的發生和轉移有關。近年來，生物鐘基因在    nsclc    中的作用得到了廣泛的關注。例如，在肺腺癌中，過表達cry2、bmal1    和    rora    聯合下調    timeless    和    npas2    的表達與預后良好相關，而dec1和    timeless    高表達預示著在鱗狀細胞nsclc中較差的總生存率。

    ?通過分析來自癌癥基因組圖譜(tcga)的    nsclc    數據集中的多個晝夜相關調控因子和我們之前來自array表達(ae-meta)的整合    rna    表達譜，在目前的研究中，我們辨認出了一個晝夜基因——肝白血病因子(hlf)，它是脯氨酸和富含酸性氨基酸的堿性亮氨酸拉鏈轉錄因子家族(parbzip)的成員，在早期復發的nsclc組織中顯著減少，這與    nsclc    患者的早期進展和遠處轉移顯著相關。

    ?來自    tcga    的    nsclc    rna測序數據集，我們發現與相鄰正常組織(ant)相比，nsclc    組織中    hlf    的表達水平顯著降低。通過分析來自    tcga    的    nsclc    數據集，與非復發的    nsclc    組織3年內未復發，n=72）相比，hlf    也是早期復發的    nsclc    組織（一年內復發，n=72）中所有晝夜節律相關調節下調因子之一。

    ?我們之前基于    affymetrixu133    plus2.0芯片(ae-meta)結合tcga分析的    nsclc    整合數據譜的結果進一步表明，nsclc    組織中    hlf    的表達顯著下調，并且在早期復發的    nsclc    組織中進一步減少（補充圖a，b）。

    圖片?    real-time    pcr    和    western    印跡分析顯示，與匹配的ant相比，7/10對    nsclc    組織中    hlf    的    mrna    和蛋白水平降低(圖1c和d）。

    ?    western    blot    分析配對    nsclc    組織中    hlf    蛋白水平與配對    ant    的比較。α-微管蛋白作為負載控制。

    圖片

    ?    1年復發    nsclc    組織(n    =    5)與3年非復發    nsclc    組織(n    =5)的hlf    mrna    表達和蛋白水平。轉錄水平歸一化為    gapdh    表達，    p<0.05。

    ?此外，與非復發    nsclc    組織相比，早期復發    nsclc    組織中    hlf    表達顯著下調（圖1e，f）。

    圖片

    ?不同亞型    nsclc    及良性肺疾病組織中    hlf    免疫組化染色的典型圖片（圖a）。惡性nsclc組織和良性肺組織中    hlf    不同免疫組化染色指數的病例數(良性肺組織，n=64;adc，    n=    204;sqc，    n=112;非小細胞肺癌其他亞型，n=26)（圖b）。與tcga(ant)(ant、=109、adc、=511、sqc、=502)相比，adc    和    sqc    中    hlf    表達下調（圖c）。來自tcga和ae-meta的    nsclc    數據集證明了這一點（d，e）

    ?    kaplan-meier生存分析進一步顯示，與高    hlf    表達的    nsclc    患者相比，低    hlf    表達的nsclc    患者的無進展生存期更差(圖2f)，這與tcga、ae-meta    和    k-mplotter    分析結果一致(圖2g-i)。

    ?同樣，在低    hlf    表達的    adc    和    sqc    患者中觀察到較短的無進展生存期(圖2j-q)。

    以上結果說明，低表達hlf與nsclc的晚期臨床病理特征和早期進展相關。

    圖片

    ?此外，hlf    的表達水平隨著臨床分級和階段（補充圖1g–i）的提高而逐漸下降(補充圖1e，f）。

    圖片
    第(1/3)頁