第(1/3)頁

    血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子a(vegf-a)被認(rèn)為是血管生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，血管生成是指從已有的血管中形成新的血管，如腫瘤血管生成。vegf-    a的產(chǎn)生受到轉(zhuǎn)錄因子如hif-1(缺氧誘導(dǎo)因子1)或致癌基因的調(diào)控。它的促血管生成活性是由vegf受體的激活介導(dǎo)的(vegfr-1，vegf-2)，該受體可在內(nèi)皮細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞和部分免疫細(xì)胞上表達(dá)

    vegf-a在支持腫瘤進(jìn)展方面具有雙重功能:一是誘導(dǎo)血管形成，二是作為免疫抑制因子。免疫系統(tǒng)已成為控制腫瘤生長(zhǎng)的關(guān)鍵因素。cd8+t淋巴細(xì)胞是由成熟樹突狀細(xì)胞提呈腫瘤抗原衍生肽激活的，可以裂解腫瘤細(xì)胞。

    然而，腫瘤發(fā)展出不同的逃脫機(jī)制來逃避免疫系統(tǒng)，如調(diào)節(jié)性t細(xì)胞(tregs)的發(fā)展或誘導(dǎo)t細(xì)胞衰竭。不同的研究強(qiáng)調(diào)了vegf-a對(duì)這種基于t細(xì)胞的免疫抑制的直接或間接影響。本文就抗血管生成藥物的免疫調(diào)節(jié)作用作一綜述。

    調(diào)節(jié)性t    細(xì)胞

    tregs    通過調(diào)節(jié)效應(yīng)    t    細(xì)胞功能在免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。tregs    的比例在荷瘤小鼠和癌癥患者中增加，并且通常與較差的總體存活率有關(guān)。在癌癥患者中觀察到惡性積液中的    vegf-a與    treg    的積累之間存在相關(guān)性，這表明    vegf-a    對(duì)treg    的潛在作用。一項(xiàng)薈萃分析還顯示，vegf-a表達(dá)與肝細(xì)胞癌(hcc)中的腫瘤內(nèi)    treg    呈正相關(guān)。因此，vegf-a    以直接或間接依賴的方式與腫瘤微環(huán)境中調(diào)節(jié)性    t細(xì)胞的誘導(dǎo)和維持有關(guān)。

    vegf-a對(duì)調(diào)節(jié)性    t細(xì)胞的間接誘導(dǎo)

    在癌癥中，tregs    的積累可以通過不同的機(jī)制發(fā)生，例如預(yù)先存在的    tregs    的擴(kuò)增或傳統(tǒng)的    cd4    +    t    細(xì)胞轉(zhuǎn)化為    tregs。未成熟的樹突細(xì)胞(dc)可以在荷瘤嚙齒動(dòng)物中以tgf-β依賴性方式誘導(dǎo)tregs    增殖。一項(xiàng)初步研究表明，腫瘤細(xì)胞系衍生的vegf-a在早期影響造血祖細(xì)胞(hpc)的發(fā)育，導(dǎo)致dc    分化和成熟受損。dc    分化的抑制是由    vegfr-2    介導(dǎo)的。在小鼠模型中，    hpcs上vegf-a與vegfr-1結(jié)合阻斷了nf-κb活化從而阻斷dc成熟。在癌癥患者中，血漿增加的vegf-a    水平與外周血中未成熟dc    的存在相關(guān)。成熟    dc    的減少與癌癥患者外周血中髓源性抑制細(xì)胞(mdsc)的增加有關(guān)。mdsc，特別是gr1+cd11b+cd115+(單核細(xì)胞)mdsc也可以通過分泌il-10和tgf-b或精氨酸酶在荷瘤小鼠和癌癥患者中產(chǎn)生腫瘤特異性treg    。在小鼠和卵巢癌患者中，vegf-a也以vegf-2依賴的方式參與mdsc的增加。vegf-a激活jak2    -stat3通路促進(jìn)mdsc的循環(huán)積累。腫瘤中vegfr2+mdsc的積累導(dǎo)致預(yù)后不良。因此，vegf-a可以同時(shí)作用于dc成熟和腫瘤宿主的mdsc。這些產(chǎn)生免疫抑制因子如tgf-b或il-10的髓細(xì)胞可能參與了treg的積累。此外，在舒尼替尼(一種靶向vegfr的酪氨酸激酶抑制劑)治療期間，已觀察到轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者中mdsc下降和tregs下降之間的相關(guān)性，表明mdsc和tregs之間存在聯(lián)系。

    vegf-a直接促進(jìn)調(diào)節(jié)性    t細(xì)胞增殖

    最近不同的研究強(qiáng)調(diào)了在荷瘤小鼠和癌癥患者中表達(dá)    vegfr-2    的    treg    群體。在結(jié)直腸癌小鼠模型中，我們觀察到一部分激活的/記憶性    treg    表達(dá)    vegfr-2，并且    vegf-a    以    vegfr-2    依賴性方式誘導(dǎo)    treg    增殖。在人類中，鈴木等人表明    vegfr-2    由人    foxp3hightregs選擇性表達(dá)，但不在    foxp3lowtregs    上表達(dá)，可能具有更強(qiáng)的抑制功能。浸潤(rùn)腫瘤的cd45ra-foxp3+cd4+tregs亞群也被報(bào)道在晚期胃癌患者中表達(dá)vegfr-2，在這種情況下，vegf-a增加tregs增殖的能力已經(jīng)被證實(shí)。

    腫瘤組織中的vegfr-2    +    tregs    也與臨床結(jié)果相關(guān)，因?yàn)榱鰞?nèi)    foxp3    +    vegfr-2    +    tregs    與瘤內(nèi)    foxp3    +    vegfr2    -    tregs不同，其與較差的總生存率和無病生存率顯著相關(guān)，它是結(jié)直腸癌患者復(fù)發(fā)和生存率低的獨(dú)立因素，表明vegfr-2+    tregs    可能是結(jié)直腸癌預(yù)后的生物標(biāo)志物。在某些腫瘤部位，腫瘤浸潤(rùn)性treg    的預(yù)后作用仍存在爭(zhēng)議。vegfr-2    +    tregs    而不是所有的    tregs    可以更準(zhǔn)確地評(píng)估患者的預(yù)后。此外，癌癥患者可能會(huì)對(duì)專門針對(duì)    vegfr-2    +    tregs    而不是所有    tregs    感興趣，因?yàn)樗梢詭椭謴?fù)有效的抗腫瘤反應(yīng)，同時(shí)限制自身免疫性不良事件。

    效應(yīng)t    細(xì)胞
    第(1/3)頁