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    由于人**瘤病毒（hpv）是一種傳染性病原體，有人在宿主對持續的hpv感染的炎癥反應程度有助于腫瘤轉化、癌癥治療反應和病人的預后方面重新產生了興趣。雖然炎癥在初始階段具有抗腫瘤作用，但激活先天免疫系統和招募原始免疫細胞（如中性粒細胞），會促進腫瘤的發生和癌癥的發展。此外，炎癥級聯反應導致的毛細血管滲漏可能增加腫瘤促血管生成和增加其轉移的潛力。中性粒細胞與淋巴細胞比率（nlr）是系統性炎癥的一個簡單的生物標志物，也已經被證明可以作為幾種實體腫瘤的預后標志物，包括前列腺腫瘤、腎臟腫瘤、胃癌、腦腫瘤和下咽癌。該研究評估了當代口咽癌患者在開始治療前的nlr值對預后的影響。

    研究方法

    在2002年至2013年期間，所有年齡在18歲以上完成治療性放療的口咽鱗狀細胞癌的患者都被納入本研究，并在放療前2周內進行了血細胞計數。所有患者都接受了根治性的放射劑量。診斷時有遠處轉移性疾病（m1）的患者，在開始放療的前2周內沒有進行血液計數的患者或有影響淋巴細胞和/或中性粒細胞計數等血液學疾病的患者均被排除。記錄了患者、腫瘤和治療特點、臨床結果以及放療前中性粒細胞和淋巴細胞總數（tnc和tlc）。盡可能的收集患者的hpv狀態，如果p16免疫組化或hpv原位雜交呈陽性，則視為陽性。對nlr進行事后分析，并根據發現的中位數（四舍五入到最接近的整數）進行二分法收集。

    從完成放療的日期到死亡日期的總生存率（os）是用kaplan-meier進行計算的。從放療結束時到第一次局部失敗后對未發生局部治療失敗的患者進行分析。遠處轉移的自由度是從放療完成時到第一次發生遠處疾病時計算的。復發率的計算是從放療完成時到任何首次復發時。在最后一次隨訪時剔除沒有發生任何事件的患者。使用kaplan-meier方法估計nlr對生存率和疾病控制率的影響，并使用log-rank檢驗進行比較。用單變量和多變量分析評估了os和無復發的潛在預后因素，并采用線性和cox比例危險回歸模型進行分析。在單變量分析中p值≤0.1的變量被納入到多變量分析中并且雙尾p值<0.05才具有統計學意義。

    從2002年到2013年，共有1124名局部口咽癌患者接受了放療。其中276名患者被排除在本分析之外：273名患者在開始放療的2周內沒有進行血細胞計數，2名患者患有慢性淋巴細胞白血病，1名患者的中性粒細胞計數偏高假陽性。因此，總共有848名患者符合入組條件。表1總結了患者特點、疾病特點和治療特點。隊列的中位年齡為57歲（范圍：29-87歲）。大多數（87%）是男性，大約一半的隊列成員從未吸煙或以前吸煙，但有<10包年的歷史。舌根和扁桃體是最主要的發病部位，占隊列主要部位的98%。63名（71%）患者為hpv/p16陽性鱗狀細胞癌。提供的放射劑量中位數是70gy，分33次。幾乎一半的患者接受了誘導化療，88%的患者接受同步化療。

    治療前nlr的中位數是2.52。隨訪時間的中位數為59個月。在最后一次隨訪中，183名（22%）患者死亡。141名（17%）患者出現了疾病復發。

    nlr<3的患者5年的os為85%，而nlr≥3的患者為74%。nlr<3患者的復發率、局部治療失敗率和遠處轉移的自由度更高（5年復發率86    vs    77%；5年局部治療失敗率    92    vs    85%；5年遠處轉移率    91    vs86%）。為了驗證我們的結果沒有受到異常值的影響，我們只對nlr在5-95%的患者重新分析了數據。整體隊列分析中顯示nlr<3患者的預后具有顯著改善。

    共有674名患者的hpv狀態是可納入研究的--603名hpv陽性，71名hpv陰性。當根據hpv狀態分層時nlr<3患者的os仍明顯優于nlr≥3的患者（hpv陽性：5年os    85    vs    78%，hpv陰性：5年os    88vs    61%。）

    nlr對復發率也有類似的影響（hpv陽性：5年86%對80%；hpv陰性：5年84%vs69%）。在邏輯回歸分析中，nlr與腫瘤細胞處于t期和n期之間存在關聯，但與hpv狀態和吸煙狀態沒有明顯關聯。后三張圖顯示了t期聯合nlr對os的影響。

    在230名化療前nlr值較高的患者中，如果一線化療后nlr降至<3.0，則os明顯更好（中位數32.2vs    13.0個月）。在228名化療前nlr較低的患者中，如果一線化療后nlr增加到≥3.0，則os明顯較差（中位數20.1個月    vs    33.7個月）。

    在多變量分析中，nlr仍然是os和無復發的獨立預后因素，nlr≥3的風險比分別為1.64和1.62。除nlr外，患者的吸煙狀況、年齡和t期也與os結果有關。放射劑量（更高的劑量）和nlr<3可改善患者的復發率。nlr被作為一個連續變量進行分析用來確定nlr作為一個整體的連續炎癥程度的影響是否呈相對線性。在單變量分析中，較低的nlr與更好的復發自由度和局部區域失敗率相關。然而，nlr作為一個連續變量與os和有無遠處轉移沒有明顯的相關性。

    討論

    1.該研究結果表明nlr對臨床結果的影響與hpv狀態無關。

    2.一項大型meta分析報告了100項研究，涉及4萬名患者，結果表明，無論癌癥分期如何或其亞部位在哪，實體瘤患者的nlr較高（>4），其os和疾病預后都較差。最近，在一項比我們更小的研究中報告了104名hpv相關口咽癌患者的隊列，結果顯示，nlr高的患者5年無病生存率更低。在hpv陰性疾病患者中，在完成放療后3個月，nlr升高與生存率降低有關。
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