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    【明天12點(diǎn)】

    肺癌腦轉(zhuǎn)移（brms）與顯著的發(fā)病率和死亡率相關(guān)。傳統(tǒng)的治療模式側(cè)重于獲得局部控制，但生存效益有限。在過去的十年中，免疫系統(tǒng)已經(jīng)成為癌癥的一個(gè)強(qiáng)有力的預(yù)后和治療靶點(diǎn)，使得免疫檢查點(diǎn)抑制劑的發(fā)展。以程序性細(xì)胞死亡1（pd-1）及程序性死亡配體1（pd-l1）為靶點(diǎn)的藥物已在多種癌癥亞型中顯示出效果。抗pd-1藥物pembrolizumab在治療黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌（nsclc）相關(guān)的brm方面非常有效。在某些情況下，免疫治療的持久反應(yīng)改變了治療nsclc的治療模式。盡管這些免疫療法的結(jié)果，僅在一小部分患者中顯示出療效，這就強(qiáng)調(diào)需要優(yōu)化反應(yīng)預(yù)測因子并確定新的治療靶點(diǎn)。

    隨著以pd-l1/pd-1為靶點(diǎn)的藥物獲得成功，人們?cè)絹碓疥P(guān)注替代性共抑制受體作為治療靶點(diǎn)，如t細(xì)胞免疫球蛋白粘蛋白受體3（tim-3）和淋巴細(xì)胞活化基因3（lag-3）。這些受體的上調(diào)最初是在慢性病毒感染模型中觀察到的，反映了t細(xì)胞在持續(xù)t細(xì)胞刺激下的活化和功能失調(diào)。這些“耗盡”的t細(xì)胞執(zhí)行細(xì)胞毒性效應(yīng)器的能力降低，從而導(dǎo)致免疫反應(yīng)失調(diào)。

    在肺腫瘤中，腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（til）中免疫抑制受體的共表達(dá)也可以解釋為持續(xù)抗腫瘤反應(yīng)性的指標(biāo)。我們團(tuán)隊(duì)的空間分辨和單細(xì)胞分析證明，在肺癌中共表達(dá)pd-1、lag-3和tim-3的til中，活化標(biāo)記物的顯著表達(dá)，支持它們可能仍然發(fā)揮抗腫瘤功能。因此，恢復(fù)效應(yīng)功能和記憶狀態(tài)對(duì)于增強(qiáng)抗腫瘤免疫具有重大意義。

    系統(tǒng)發(fā)育基因組分析表明，brms相對(duì)于匹配的原發(fā)腫瘤具有明顯的體細(xì)胞遺傳學(xué)改變，支持中樞神經(jīng)系統(tǒng)（cns）內(nèi)疾病的生物學(xué)差異和選擇性顱內(nèi)靶向治療的機(jī)會(huì)。

    盡管免疫檢查點(diǎn)抑制劑已成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有活性的有效藥物，但腫瘤免疫微環(huán)境的基本要素，包括brm中適應(yīng)性免疫標(biāo)記物的組成和功能特征，仍在很大程度上未被探索。在此，我們使用多重定量免疫熒光（qif）組織分析來評(píng)估肺癌相關(guān)brm和原發(fā)性腫瘤中主要til亞群的差異表達(dá)、功能特征和臨床意義。

    我們還使用qif測量了pd-l1，用于腫瘤和間質(zhì)室的局部測量。與腫瘤區(qū)室相比，間質(zhì)區(qū)室中pd-l1表達(dá)顯著降低（比例評(píng)分p=0.023，qif    p=0.018），但區(qū)室之間存在較強(qiáng)的相關(guān)性。

    在原發(fā)性肺腫瘤中，cd4+表達(dá)（r=0.432）和cd8+表達(dá)（r=0.418）與pd-l1呈正相關(guān)（在線補(bǔ)充圖1b）。在brms中未觀察到這些相關(guān)性（在線補(bǔ)充圖1c）。在原發(fā)性肺腫瘤和brm中，foxp3與pd-l1的相關(guān)性相似（foxp3:r=0.395在肺中，r=0.256在brm中）。

    通過tps和qif測量，在原發(fā)性肺腫瘤和brm之間觀察到類似的腫瘤pd-l1表達(dá)（圖1c和在線補(bǔ)充圖2a和3a）。在配對(duì)樣本子集中也發(fā)現(xiàn)了類似的趨勢(shì)。

    與原發(fā)性肺腫瘤相比，brms患者的til密度顯著降低（p<0.0001；圖2a、b和在線補(bǔ)充圖2和3），肺組織和腦組織微環(huán)境的對(duì)比。

    選擇性測定粒酶b作為cd3+t細(xì)胞中t細(xì)胞活化的標(biāo)志物或ki67作為細(xì)胞增殖的標(biāo)志物，顯示brms中較低的t細(xì)胞gzb（p=0.019）和類似的ki67水平。

    使用qif同時(shí)測量cd3+t細(xì)胞上的免疫抑制受體（圖3a），我們觀察到brms中的pd-1+（p=0.013）、tim-3+（p=0.021）和lag-3+（p=0.008）低于原發(fā)性肺腫瘤（圖3b和在線補(bǔ)充圖2，3）。
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