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    【明天12點】

    肺癌腦轉移（brms）與顯著的發病率和死亡率相關。傳統的治療模式側重于獲得局部控制，但生存效益有限。在過去的十年中，免疫系統已經成為癌癥的一個強有力的預后和治療靶點，使得免疫檢查點抑制劑的發展。以程序性細胞死亡1（pd-1）及程序性死亡配體1（pd-l1）為靶點的藥物已在多種癌癥亞型中顯示出效果。抗pd-1藥物pembrolizumab在治療黑色素瘤和非小細胞肺癌（nsclc）相關的brm方面非常有效。在某些情況下，免疫治療的持久反應改變了治療nsclc的治療模式。盡管這些免疫療法的結果，僅在一小部分患者中顯示出療效，這就強調需要優化反應預測因子并確定新的治療靶點。

    隨著以pd-l1/pd-1為靶點的藥物獲得成功，人們越來越關注替代性共抑制受體作為治療靶點，如t細胞免疫球蛋白粘蛋白受體3（tim-3）和淋巴細胞活化基因3（lag-3）。這些受體的上調最初是在慢性病毒感染模型中觀察到的，反映了t細胞在持續t細胞刺激下的活化和功能失調。這些“耗盡”的t細胞執行細胞毒性效應器的能力降低，從而導致免疫反應失調。

    在肺腫瘤中，腫瘤浸潤淋巴細胞（til）中免疫抑制受體的共表達也可以解釋為持續抗腫瘤反應性的指標。我們團隊的空間分辨和單細胞分析證明，在肺癌中共表達pd-1、lag-3和tim-3的til中，活化標記物的顯著表達，支持它們可能仍然發揮抗腫瘤功能。因此，恢復效應功能和記憶狀態對于增強抗腫瘤免疫具有重大意義。

    系統發育基因組分析表明，brms相對于匹配的原發腫瘤具有明顯的體細胞遺傳學改變，支持中樞神經系統（cns）內疾病的生物學差異和選擇性顱內靶向治療的機會。

    盡管免疫檢查點抑制劑已成為中樞神經系統中具有活性的有效藥物，但腫瘤免疫微環境的基本要素，包括brm中適應性免疫標記物的組成和功能特征，仍在很大程度上未被探索。在此，我們使用多重定量免疫熒光（qif）組織分析來評估肺癌相關brm和原發性腫瘤中主要til亞群的差異表達、功能特征和臨床意義。

    我們還使用qif測量了pd-l1，用于腫瘤和間質室的局部測量。與腫瘤區室相比，間質區室中pd-l1表達顯著降低（比例評分p=0.023，qif    p=0.018），但區室之間存在較強的相關性。

    在原發性肺腫瘤中，cd4+表達（r=0.432）和cd8+表達（r=0.418）與pd-l1呈正相關（在線補充圖1b）。在brms中未觀察到這些相關性（在線補充圖1c）。在原發性肺腫瘤和brm中，foxp3與pd-l1的相關性相似（foxp3:r=0.395在肺中，r=0.256在brm中）。

    通過tps和qif測量，在原發性肺腫瘤和brm之間觀察到類似的腫瘤pd-l1表達（圖1c和在線補充圖2a和3a）。在配對樣本子集中也發現了類似的趨勢。

    與原發性肺腫瘤相比，brms患者的til密度顯著降低（p<0.0001；圖2a、b和在線補充圖2和3），肺組織和腦組織微環境的對比。

    選擇性測定粒酶b作為cd3+t細胞中t細胞活化的標志物或ki67作為細胞增殖的標志物，顯示brms中較低的t細胞gzb（p=0.019）和類似的ki67水平。

    使用qif同時測量cd3+t細胞上的免疫抑制受體（圖3a），我們觀察到brms中的pd-1+（p=0.013）、tim-3+（p=0.021）和lag-3+（p=0.008）低于原發性肺腫瘤（圖3b和在線補充圖2，3）。
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