國內(nèi)85年開始實行不可描述臟器來源，用以應(yīng)對數(shù)量日益zezegtttt的器官移sahujg手術(shù)。但器官數(shù)量缺口并非字面意義上說的那樣，只是數(shù)量稀少。

    其實里面有許多復(fù)雜因素存在，腦死亡不被接受，器官運輸困難，器官移植手術(shù)成功率低下，圍手術(shù)期管理缺乏標準。一系列因素綜合在一起，再算上國人龐大的人口，自然就出現(xiàn)了供不應(yīng)求的局面。

    85年的辦法確實有不妥的地方，不想著腳踏實地慢慢提升實力，卻想靠這種辦法來提升手術(shù)量。最后導(dǎo)致了90年代移植手術(shù)的止步不前，甚至有了一絲衰敗倒退的跡象。

    進入新世紀后，雖然技術(shù)提升了，但這點卻成了醫(yī)療領(lǐng)域的黑幕。

    棒子國有美容旅游，國內(nèi)就有移植旅游。

    國外雖然一直批評我們的做法，覺得不人道，但真正到了抵制程度淡定還是要屬2011年發(fā)表的文章，希望國際社會應(yīng)該聯(lián)合抵制中國將死刑犯作為器官移植供體的行為，呼吁對中國要做到三個“不”：“不接受、不發(fā)表、不合作”。

    “不接受”：國際學術(shù)會議拒絕接受來自中國的相關(guān)論文；

    “不發(fā)表”：同行評審期刊拒絕發(fā)表來自中國的相關(guān)論文；

    “不合作”：國際醫(yī)學界應(yīng)該拒絕與中國合作進行這類器官移植的研究。

    1前言

    據(jù)統(tǒng)計中國每年超過30萬人死于肝細胞肝癌，占全球肝癌死亡人數(shù)的一半左右。而肝移植是被全世界認可的治療終末期肝病最有效的手段之一。我國自20世紀90年代掀起第二次肝移植熱潮以來，肝移植事業(yè)發(fā)展迅猛，呈專業(yè)化和規(guī)模化發(fā)展態(tài)勢，在移植數(shù)量和質(zhì)量方面已接近或達到西方發(fā)達國家水平。根據(jù)中國肝移植注冊中心數(shù)據(jù)，近5年來，中國大陸肝癌肝移植例數(shù)占肝移植總例數(shù)的36.8%。為指導(dǎo)全國肝移植工作更規(guī)范、有效、安全地開展，中國醫(yī)師協(xié)會器官移植醫(yī)師分會和中華醫(yī)學會器官移植學分會等行業(yè)學會組織專家于2014年制定，重點闡述肝移植受者選擇標準、術(shù)前降期治療、抗病毒治療、免疫抑制劑應(yīng)用和術(shù)后復(fù)發(fā)防治五部分內(nèi)容。近年來，肝癌肝移植領(lǐng)域出現(xiàn)了一些新進展，為適應(yīng)我國肝癌肝移植面臨的發(fā)展新形勢，現(xiàn)對指南進行更新。本指南采用的循證醫(yī)學證據(jù)分級主要參考2001牛津證據(jù)分級，推薦意見強度主要參考GRADE系統(tǒng)推薦分級等

    2肝癌肝移植受者選擇標準

    在全球范圍內(nèi)，供肝短缺問題仍然嚴重。在我國，近年來隨著公民逝世后器官捐獻的不斷發(fā)展，供肝短缺問題略有緩解，但供肝數(shù)量仍遠不能滿足患者需求。1996年，意大利Mazzaferro等［3］率先提出選擇合并肝硬化的小肝癌患者進行肝移植，建立了米蘭標準。該標準要求單一癌灶直徑不大于5cm或多發(fā)癌灶數(shù)目不多于3個，且最大直徑不大于3cm；此外腫瘤無肝內(nèi)大血管侵犯及遠處轉(zhuǎn)移。符合米蘭標準的肝癌肝移植受者獲得了長期存活［3-6］。但米蘭標準對肝癌大小和數(shù)目的限制過于嚴格，如果根據(jù)米蘭標準，很多肝癌患者將失去肝移植機會。基于此，國際上出現(xiàn)了一些新的肝癌肝移植受者選擇標準，如加州大學舊金山分校標準、Up-to-Seven標準等。這些新標準經(jīng)臨床驗證，不僅擴大了受者人群，并取得與米蘭標準相似的移植生存率［7-8］。但上述標準都忽略了腫瘤的生物學特性。2008年，中國提出的杭州標準首次引入腫瘤生物學特性和病理學特征作為肝癌肝移植受者選擇標準，這是對以往標準局限于腫瘤形態(tài)學的突破。多項臨床研究證實，符合杭州標準的肝癌受者均獲得滿意的術(shù)后生存率［9-15］。根據(jù)全國多中心臨床研究結(jié)果，杭州標準又可細分為兩類：A類為腫瘤直徑≤8cm或腫瘤直徑>8cm，但甲胎蛋白≤100ng/mL；B類為腫瘤直徑>8cm，但AFP為100~400ng/mL；符合杭州標準A類的受者預(yù)后更好［16］。對于肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)者，如符合肝癌肝移植準入標準，可行補救性肝移植［17-19］。對于肝癌肝移植術(shù)后移植物失功者，可謹慎選擇再次肝移植

    3肝癌肝移植術(shù)前降期治療

    肝癌肝移植術(shù)前降期治療目的是減輕腫瘤負荷，降低分期，使超出肝癌肝移植受者選擇標準的患者能夠獲得肝移植機會。降期治療主要適用于不符合現(xiàn)有肝癌肝移植標準，且無門靜脈主干或下腔靜脈等大血管侵犯、無遠處轉(zhuǎn)移的肝癌患者［19-22］。

    有效的降期治療方法主要包括肝動脈栓塞化療［19，21，23］、釔-90微球肝動脈放射栓塞［23-24］和局部消融治療等。TARE的降期效果令人滿意，而在減少住院時間及并發(fā)癥方面相比TACE更具優(yōu)勢［20，23-24］。局部消融治療包括射頻消融、微波消融、冷凍消融和經(jīng)皮無水乙醇注射等方法。目前認為，聯(lián)合運用多種治療方法可以達到更好的降期療效。

    降期治療的療效一般采用對比增強CT和MRI，并結(jié)合AFP等腫瘤標志物進行綜合評估，評價指標包括腫瘤大小、數(shù)目、AFP水平變化等［25-31］。對部分超出肝癌肝移植標準的患者，若經(jīng)降期治療后達到相關(guān)移植標準再接受肝移植，可達到與符合標準受者相似的無瘤生存率與總體生存率［32-33］。歐洲肝病研究學會等提出的肝移植及肝癌臨床指南中均建議對于預(yù)估等待期長于6個月的肝癌患者應(yīng)在等待期及時接受抗腫瘤的降期或橋接治療［34-35］。

    4肝癌肝移植受者抗病毒治療

    中國肝癌肝移植受者90%以上與乙型肝炎病毒感染相關(guān)。肝移植前HBV載量高以及肝移植后乙型肝炎復(fù)發(fā)的受者，肝癌復(fù)發(fā)的風險增加，因此對乙肝肝移植受者盡早行抗病毒治療，盡快降低HBV水平，有助于降低移植術(shù)后乙肝復(fù)發(fā)率，提高受者長期生存率［36-38］。HBV載量高的等待肝移植患者應(yīng)采用恩替卡韋、替諾福韋等強效、高耐藥屏障核苷類似物。移植術(shù)中無肝期應(yīng)給予乙型肝炎免疫球蛋白。移植后的主要抗病毒治療方案為NAs聯(lián)合低劑量HBIG，其中恩替卡韋/替諾福韋聯(lián)合低劑量HBIG是預(yù)防移植術(shù)后乙肝復(fù)發(fā)的一線方案，預(yù)防乙肝復(fù)發(fā)效果可靠［39-44］。香港大學的一項研究發(fā)現(xiàn)，對于接受恩替卡韋單藥治療的無拉米夫定耐藥慢性乙肝肝移植受者，移植后8年HBsAg陰性率為92%，HBVDNA陰性率為100%［45］。該方案在不降低療效的同時更加經(jīng)濟、便利，可作為NAs聯(lián)合低劑量HBIG方案的有效補充。近年來，研究表明應(yīng)用無糖皮質(zhì)激素免疫抑制方案可降低移植術(shù)后乙肝復(fù)發(fā)率［46］。此外也有移植術(shù)后接種乙肝疫苗預(yù)防乙肝復(fù)發(fā)的報道，其臨床應(yīng)用尚有爭議［47-49］。

    中國丙型肝炎病毒感染患者呈增多趨勢，傳統(tǒng)的干擾素聯(lián)合利巴韋林治療的應(yīng)答率較低且耐受性較差。隨著直接抗病毒藥物的上市，HCV的治療取得了重大突破。相比干擾素，DAAs持續(xù)病毒學應(yīng)答率高，耐受性好，使得治愈HCV感染成為現(xiàn)實［50-53］。對于HCVRNA升高的肝硬化代償期肝癌患者，移植前抗病毒治療是預(yù)防肝移植后HCV復(fù)發(fā)的最好方法［54-56］。若情況允許，所有肝癌肝移植受者在移植后出現(xiàn)HCV復(fù)發(fā)均應(yīng)盡早采用DAAs治療，以期獲得SVR，阻止肝硬化進展并降低肝癌復(fù)發(fā)率，治療時機建議在肝移植術(shù)后3~6個月［56-60］。

    5肝癌肝移植受者免疫抑制劑應(yīng)用

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    鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的應(yīng)用是肝移植后肝癌復(fù)發(fā)的獨立危險因素。對于肝癌肝移植受者，腫瘤的復(fù)發(fā)風險與其侵襲性及機體的免疫功能有關(guān)，受者處于強免疫抑制狀態(tài)時其免疫監(jiān)視系統(tǒng)受到破壞，促進腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，而免疫抑制劑量不足則容易誘發(fā)排斥反應(yīng)。如何維持這一平衡，目前尚無統(tǒng)一的臨床方案和監(jiān)測手段。肝癌肝移植受者目前尚不建議免疫抑制劑的全線撤除，但主張個體化的低劑量免疫抑制方案［61］。目前臨床上主要的免疫抑制方案為：1他克莫司或環(huán)孢素+嗎替麥考酚酯+糖皮質(zhì)激素;2白介素-2受體阻滯劑+西羅莫司+嗎替麥考酚酯+糖皮質(zhì)激素;3白介素?2受體阻滯劑+嗎替麥考酚酯+他克莫司/西羅莫司。近年來臨床上有糖皮質(zhì)激素早期撤除、無糖皮質(zhì)激素及使用具有腫瘤抑制作用的哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑的成功應(yīng)用方案［62-68］。對于糖皮質(zhì)激素早期撤除或無糖皮質(zhì)激素方案，建議白介素-2受體阻滯劑免疫誘導(dǎo)治療，并延遲使用CNI和減少其劑量。有研究發(fā)現(xiàn)使用mTOR抑制劑的肝癌肝移植受者術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)率顯著低于使用CNI的受者，其中使用依維莫司的肝癌肝移植受者術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)率更低［69］。一般可在術(shù)后4~6周轉(zhuǎn)換為以西羅莫司為基礎(chǔ)的免疫抑制方案，并聯(lián)合嗎替麥考酚酯或低劑量CNI。對肝移植后肝癌復(fù)發(fā)的受者，建議以西羅莫司為基礎(chǔ)的免疫抑制方案［70-72］。

    6肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的防治

    肝癌肝移植術(shù)后5年腫瘤復(fù)發(fā)率達20.0%~57.8%［8，16，28，70］，晚期肝癌肝移植占比不同是造成不同研究間肝癌復(fù)發(fā)率差異顯著的最主要原因，因此合理把控肝癌肝移植指征是降低術(shù)后復(fù)發(fā)率的關(guān)鍵。即使執(zhí)行最為嚴格的米蘭標準，肝癌肝移植術(shù)后5年腫瘤復(fù)發(fā)率也有4.3%［8］，而隨著肝癌肝移植指征的擴大，術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率的增加不可避免［71］。肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的常見部位依次為肺、移植肝、腹腔和骨［73-74］。肝癌復(fù)發(fā)后受者中位生存期僅10.6~12.2個月［73-74］，因此復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的防治十分重要，肝癌的形態(tài)學特征、大血管和微血管侵犯、組織學分級以及生物學特性等應(yīng)作為個體化防治方案的重要參考。

    肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的預(yù)防策略主要包括免疫抑制方案的調(diào)整和輔助治療，免疫抑制方案的調(diào)整見本指南第5部分。目前用于預(yù)防肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的輔助治療包括碘131美妥昔單抗放射免疫治療、索拉非尼以及系統(tǒng)性化療等，這些輔助治療均可為部分受者尤其是超出米蘭標準者提供一定的生存獲益［75-79］。但相關(guān)研究數(shù)量有限且證據(jù)級別較低。也有研究認為，對肝移植術(shù)后肝癌高復(fù)發(fā)風險者預(yù)防性應(yīng)用索拉非尼不能延長生存期［80］。

    肝癌復(fù)發(fā)的早期診斷有利于治療方案的選擇以及治療效果的提高。對于可切除的復(fù)發(fā)病灶，手術(shù)切除是首選治療方案，術(shù)后3年生存率可以達到60%［73-74］。當復(fù)發(fā)病灶難以手術(shù)切除時，應(yīng)個體化選擇局部消融、TACE、索拉非尼等分子靶向藥物或綜合上述治療方案，以延長受者生存期［73-74，81-83］。對于晚期患者，可考慮減少或停止免疫抑制劑的使用。