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四川方面，三月初三，吳三桂、李國翰部大軍還未在重慶城下扎營，重慶守將總兵杜子香竟然棄城而逃，清軍未損一兵一卒便占領了這座川東雄城，完全把夔東和西南兩部明軍的聯系分割開來。當月二十五日，吳、李二部進至貴州桐梓縣石臺關。石臺關山高路窄，上則摩于九天，下則墜于深淵，本是一夫當道、萬夫莫開的險關要隘。然而守軍卻因為孫李內訌而軍心不整，輕易便被吳三桂打破。三十日，清軍攻打遵義，守將郭李愛稍作抵抗便率所部五千士卒投降，這座日后名揚天下的黔北重鎮淪陷。占領遵義后，吳三桂派李國翰繼續南下和中路清軍會師，自己則待在遵義一面休整軍隊沒，一面招降貴州的南明官員。失敗絕望的氣氛籠罩之下，水西宣慰司安坤、西陽宣尉司冉奇樵、興寧伯王興等人相繼降清。
湖南一路，中路清軍在寧南靖寇將軍羅托的率領下，靠著孫可望書信和向導開路，幾乎是不費吹灰之力便攻破原本堅固的南明軍隊防線。三月二十九日，清軍撞開省會貴陽的城門，南明安順巡撫冷孟飪西向昆明望闕哭拜后，穿著朝服提劍殺入清軍陣中，死于亂刀之下。
廣西戰場，滿清固山額真趙布泰部與線國安、全節等人會師后立即轉向貴州。半月之內，黔南的獨山、都勻等貴陽以東州縣相繼淪陷。土司羅大順、總兵張先壁部試圖在清軍側翼反攻，然而都因兵力單薄，缺乏友軍策應而被一一擊潰。
正當貴州局面崩盤時，晉王李定國卻仍未完成孫李內戰的善后工作。甚至在二月底三月初清軍開始大舉入寇時都沒有做出部署安排，而是忙著請朝廷大封平定孫可望有功的部將。
白文選由鞏國公晉封鞏昌王、馬進忠由鄂國公晉封漢陽王、馮雙禮由興國侯晉封慶陽王、馬寶由安定伯晉封淮國公、馬惟興由興山伯晉封敘國公、靳統武由平陽伯晉封平陽侯、祁三升由威寧伯晉封咸寧侯、高文貴由廣昌伯晉封廣昌侯，其余有功鎮將也分別升賞。
孫可望部將狄三品、王會、張光翠等人雖然投降，但以附逆被罰降爵。而對于駐守迤西一帶、曾經謀劃進攻昆明的孫黨部將王自奇、張明志、關有才三人，李定國并不招撫，而是親自率軍進攻。關有才被擒，張明志投降，王自奇則逃亡騰越后因走投無路而自殺。此舉雖然讓李定國穩住了昆明側后，但也喪失了救援貴州，布防黔西的寶貴時間。
李定國返回昆明后，將關有才和蜀王劉文秀擒獲的孫系大將張虎一起以謀反罪處以凌遲。孫系舊部將官們本來就因為奪官削爵對李定國和朝廷大為不滿，此舉更讓孫系軍官人人自危，私下里怨言不斷。蜀王劉文秀看到這種情況，心中憂慮。便勸諫義兄不要繼續打擊孫系諸將，以大局為重，沒想到此舉竟讓李定國對他也有了猜疑之心。
李定國和劉文秀作為張獻忠的養子，在原大西軍中威信很高。劉文秀雖然戰功不及李定國，但更善于穩定局勢、安撫人心。擊敗孫可望后，劉文秀便立即入黔招撫孫系各部，憑著西軍四王子和大明親王的身份使貴州局勢一度穩定。然而李定國害怕劉文秀在貴州勢力擴充，便請永歷下旨把劉文秀調回昆明閑置。于是貴州明軍各部，頓時失去統一指揮，再加上李定國對孫系部隊將兵采取的歧視政策，貴州明軍軍心渙散。
劉文秀被召回昆明后，內心苦悶。不久后突然胸中絞痛，臥床不起。李定國聞訊，立即前往看望。面對義弟，得知清軍已經大舉入黔的晉王心里無比后悔，兄弟二人握住雙手對視流淚。當日，李定國便率領手下主力東向入黔抗擊清軍。
局勢的直線惡化令永歷帝變得徬徨無措。接到貴陽失陷的噩耗后，他更是一個人跑進供奉祖宗神位的奉先殿關起門大哭，宮人嚇得都不敢入內，郡主朱淑儀也沒敢進去，卻聽見皇帝在那說什么“祖宗社稷將亡于不孝孫由榔之手矣！”
皇帝的哭訴讓長樂郡主渾身抖，好像十年前廣州的那一幕家破人亡的慘劇馬上又要重現于今日。她覺得自己猶如置于蒼茫大海中的一葉危舟，只要有一個浪頭打來，立刻就會傾倒覆滅。
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