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    鐵死亡在rt介導的腫瘤抑制中發揮著重要作用，因此誘導rt耐藥腫瘤的鐵死亡是一種很有前景的放射增敏策略。

    4.2、放療聯合fins使腫瘤對放射增敏

    鐵死亡抑制劑治療證實了sas介導的放射增敏確實是由鐵死亡誘導介導的；

    i類fins聯合rt在體內表現出良好的耐受性?？偟膩碚f，使用靶向slc7a11的化合物促進rt誘導的鐵死亡可能是一種很有前途的體內放射增敏策略。

    抑制gsh合成或靶向gpx4可能為放射增敏提供一種替代方法。

    最近的研究還表明，rsl3、ml162和fin56在體外具有強大的放射增敏效應，然而，由于其藥代動力學欠佳，這些藥物不適合在體內治療。

    4.2、鐵死亡與rt聯合免疫治療的相關性

    活化的cd8+t細胞在免疫治療過程中分泌ifnγ，    ifnγ會下調slc7a11(及其調控伙伴slc3a2)的表達，進而抑制癌細胞對胱氨酸的攝取，從而增強脂質過氧化和鐵死亡。免疫檢查點抑制劑(icis)聯合酶增強的腫瘤鐵死亡和t細胞介導的抗腫瘤免疫反應。

    肝轉移對實體惡性腫瘤患者免疫檢查點抑制劑有效性的影響已經成為最近幾項臨床和轉化研究的焦點。我們回顧了描述肝臟免疫功能的文獻，特別是這些研究中的機制觀察。最初的臨床觀察顯示，派姆單抗對黑色素瘤和非小細胞肺癌(nsclc)肝轉移患者的療效要差得多。隨后，其他臨床研究擴展并報道了在許多癌癥中程序性死亡-1(pd-1)和程序性死亡配體-1(pd-l1)抑制劑的類似發現。兩項最近在動物模型中的轉化研究已經解剖了這種系統免疫抑制的機制。在這兩項研究中，雙位點mc38模型中肝轉移產生的cd11b+抑制性巨噬細胞似乎以fasl依賴的方式刪除cd8+t細胞。此外，還觀察到調節性t細胞(treg)的激活，并參與了遠端免疫抑制。

    實體腫瘤的轉移部位對治療結果的影響并不相同;如肝轉移，在免疫治療的背景下對生存和治療反應有不成比例的影響。我們回顧了最近的實驗和翻譯進展，表明系統的抗癌免疫反應可以由肝臟塑造。肝臟在解剖學、組織學和功能上都是獨特的。它通過復雜的小葉結構處理來自腸道的血液，從門靜脈血液中解毒和提取營養。它在常規和非常規抗原處理細胞的數量和類型方面在免疫學上是獨一無二的，這些細胞使肝臟能夠同時耐受來自腸道的無害營養和共生細菌抗原負荷的t    細胞，同時通常還能夠對病原體產生有效的免疫反應。解剖學上，肝臟有門靜脈流入和中心靜脈流出，排列成六邊形小葉結構，毛細血管有孔，循環t細胞和肝細胞可以直接接觸。之間也獨特的器官，肝臟能夠再生高達90%的體積。這種代償性增生不是由于腸道、皮膚或骨髓中的特殊干細胞群，而是存在于肝中心區域，并且可以在感染、損傷或肝切除術后激活。

    在人類中，肝移植受者比腎臟或心臟移植受者需要更少的免疫抑制。此外，移植肝臟的患者可以脫離免疫抑制（這在大多數情況下在腎臟或心臟移植物中是不可能的），并且肝臟移植物可以耐受其他類型的移植物，例如腎臟、心臟或皮膚移植物。有趣的是，將抗原注射到門靜脈（與下腔靜脈相比）會導致耐受性。這些數據強調肝臟可以調節全身免疫反應。肝移植耐受性存在幾種提出的機制。一種模型是肝臟中的抗原呈遞細胞(apc)、庫普弗細胞、星狀細胞和肝竇內皮細胞(lsec)以致耐受的方式呈遞抗原。因此，在肝臟內培養的同種異體特異性    t    細胞要么被耐受，要么被刪除。自然殺傷(nk)細胞-肝細胞通過    nkg2a    相互作用也已被證明可誘導肝臟中的    tregs    。

    據推測，一些病毒[例如，丙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒(hbv)]“劫持”了肝臟的致耐受機制，導致    ctl    的無效或短暫啟動以及隨后的感染清除不完全。有趣的是，病毒特異性    cd4    和    cd8    t    細胞反應能夠成功清除少數患者的病毒，病毒控制與    t    細胞反應的更廣度和深度相關。這些    t    細胞反應的失敗與病毒的持久性有關。有多種抑制途徑導致慢性肝炎的    t    細胞功能障礙，包括：(i)通過    treg    和細胞因子的外在調節；(ii)通過共抑制分子如程序性死亡    1    (pd-1)或    ctl    相關抗原    4    (ctla-4)進行內在調節；(iii)刪除能夠識別病毒的    t    細胞。這些機制使病毒持久存在，并突出了肝臟免疫耐受的致命弱點。

    文章思路

    圖片

    淋巴組織和腫瘤微環境中的t細胞啟動
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