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                    【預(yù)計(jì)元旦前給結(jié)尾做大修并且完結(jié)，新書應(yīng)該會在一月初開】

    表皮生長因子受體(egfr)基因的激活突變發(fā)生在10-20%的白人和至少50%的亞洲非小細(xì)胞肺癌(nsclc)患者中。兩個突變，外顯子19缺失和外顯子21的單個氨基酸替換l858r，通常被稱為“經(jīng)典的”表皮生長因子受體突變，合計(jì)約占觀察到的非小細(xì)胞肺癌表皮生長因子受體突變的85%，并賦予對表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(egfri)的敏感性增加。罕見突變約占非小細(xì)胞肺癌基因突變的15%，包括egfr基因18-25外顯子的點(diǎn)突變、缺失和插入。盡管是低頻率的突變，但考慮到肺癌的總體發(fā)病率很高，估計(jì)每年有超過3萬名nsclc患者的新診斷將包含罕見的egfr突變。

    因此，了解罕見的egfr突變的生物學(xué)并評估當(dāng)前治療方案的有效性是至關(guān)重要的。理解罕見egfr突變與經(jīng)典egfr突變在生物學(xué)上的差異的一個障礙是缺乏患者來源的含有內(nèi)源性罕見egfr突變的nsclc細(xì)胞系模型。因此，許多臨床前研究依賴于罕見的egfr突變體在模型細(xì)胞系中的外源性表達(dá)，如小鼠pro-b細(xì)胞系ba/f3和小鼠成纖維細(xì)胞系nih-3t3。盡管有這些局限性，結(jié)構(gòu)和臨床前數(shù)據(jù)已經(jīng)被用來預(yù)測不同egfri對特定的罕見egfr突變的療效。

    然而，很少有臨床試驗(yàn)?zāi)芟到y(tǒng)而有力地評估egfri對攜帶罕見egfr突變的非小細(xì)胞肺癌患者的療效。由于臨床數(shù)據(jù)的缺乏，該領(lǐng)域在很大程度上依賴于臨床試驗(yàn)和病例系列的匯總后分析來評估egfri在這組不同類型的患者中的反應(yīng)。例如，2018年，fda批準(zhǔn)了第二代egfri    afatinib用于治療s768i、l861q和g719x罕見的egfr點(diǎn)突變，這是基于對三項(xiàng)臨床試驗(yàn)lux-long    2、lux-long    3和lux-long    6的匯集分析得出的證據(jù)。在接下來的章節(jié)中，我們將描述罕見的egfr突變的結(jié)構(gòu)特征，并詳細(xì)闡述攜帶這種罕見的egfr突變的患者的egfri反應(yīng)的臨床前和臨床證據(jù)。

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    【經(jīng)典的egfr突變】

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    圖片【罕見的egfr    18外顯子突變】

    【e709x和18外顯子的缺失】

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    【臨床前數(shù)據(jù)】

    為了研究e709x突變，kobayashi等人在ba/f3和nih-3t3細(xì)胞中表達(dá)e709k和dele709-t710insd。表達(dá)e709x突變的ba/f3細(xì)胞在沒有il-3的情況下生長，而表達(dá)突變結(jié)構(gòu)的nih-3t3細(xì)胞在病灶形成實(shí)驗(yàn)中形成病灶，表明這些突變是致癌驅(qū)動因素。為了檢測這些突變的egfri敏感性，作者使用7種不同的egfri對ba/f3細(xì)胞進(jìn)行了劑量反應(yīng)實(shí)驗(yàn)；第一代抑制劑gefitinib和erlotinib，第二代抑制劑afatinib，daorgitinib和neratinib，以及第三代抑制劑osimertinib和rociletinib。他們發(fā)現(xiàn)e709k和dele709-t710insd對gefitinib、erlotinib和osimertinib的敏感性明顯低于表達(dá)ex19del的ba/f3細(xì)胞，其中dele709-t710insd對這些抑制劑的抗藥性最強(qiáng)。

    然而，e709k和dele709-t710insd對第二代抑制劑afatinib和neratinib的敏感性與ex19del相當(dāng)。同時，對表達(dá)e709k、dele709-t710insd和ex19del的hek293細(xì)胞進(jìn)行westernblot分析，結(jié)果表明，經(jīng)阿法替尼和奈拉替尼處理后，各細(xì)胞系egfr的酪氨酸磷酸化均受到抑制。相反，只有ex19del在相同劑量的gefitinib、erlotinib或osimertinib治療后表現(xiàn)出egfr抑制，這表明第二代egfri與第一代或第三代抑制劑相比，對罕見的e709x和外顯子18缺失突變的egfr有最大的親和力。

    【臨床數(shù)據(jù)】
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