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772.反向輸出-《最終診斷》


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    ?基質硬化調節    ec    增殖、血管生成、血管生長和分支,為了研究這種聯系,我們評估了    lm    中的脈管系統,并觀察了基質硬度和    cd31    血管面積之間的相關性(圖h)。當在凝膠內培養時,允許成纖維細胞重塑基質,mafs    誘導    ec    發芽的程度顯著高于cafs(圖i-k)。因此,maf    支持伴隨局部    ecm    重塑的細胞因子產生血管生成。

    4、腎素-血管緊張素系統抑制目標成纖維細胞

    ?對新鮮分離的    maf    與肝源性成纖維細胞的    qpcr    分析顯示    ras    系統的所有關鍵成分(血管緊張素原[agt]、腎素[ren]、血管緊張素轉化酶[ace]和at-1[agtr1]的表達顯著增加)。此外,mafs    表達的    agt    和    agtr1    水平顯著高于cafs(圖l-o)。為了表征    ras    靶向對    maf    功能的影響,我們在用氯沙坦(一種at-1阻滯劑)或卡托普利(一種ace抑制劑)治療后進行了凝膠收縮試驗。在低濃度(氯沙坦為1mm,卡托普利為5mm)和高濃度(氯沙坦為10mm,卡托普利為    50mm)時,兩者都顯著降低了    maf    凝膠收縮(圖p-r)。

    5、ras    抑制降低轉移基質硬度并重塑微環境

    ?與無高血壓組和非    ras    治療組2相比,接受抗    ras    藥物治療的患者組織硬度顯著降低(圖a-b)。進一步評估(通過對同一患者組中的col-1、asma    和    pmlc2    染色)是否可以通過    maf    激活的下調來解釋轉移剛度的差異。雖然高血壓與    pmlc2    染色的增加相關,但我們沒有觀察到對asma    和    col-i    的影響(圖c-h)。在所有組中,抗    ras    治療顯示    maf    激活和    ecm    沉積顯著減少(圖c-h)。抗ras藥物的作用獨立于特定的    ras    抑制治療。觀察到轉移僵硬(不同條件±高血壓±抗ras藥物)與col-i、asma和p-mlc2表達之間呈正相關(圖i-k),表明maf激活水平有助于組織僵硬在lm。總之,接受抗    ras    治療的患者顯示出低肌成纖維細胞/ecm    特征,這解釋了轉移硬化的減少。

    6、at1r    信號轉導通過    rhoa    介導    maf    激活

    ?接下來,作者想確定    ras    抑制如何導致    maf    激活減少。體外用氯沙坦或卡托普利處理    maf    表明    lox    和    col1a1    mrna    表達降低(圖a-b)。p-mlc2    在    ras    抑制后也顯著減少(圖c-d)。氯沙坦和卡托普利治療顯著降低了    arhgef1    的酪氨酸磷酸化,并導致活性    rhoa    減少(圖e-h)。類似地,arhgef1    的敲低導致    p-mlc2    減少,支持血管緊張素-arhgef1-rhoa    軸在    maf    中的作用(圖i-j)。總的來說,我們結果表明    ras    通路抑制劑通過抑制    maf    主動收縮(圖k)以及減少膠原蛋白生成和交聯來阻止基質硬化,從而改善腫瘤纖維化過程。

    7、ras    抑制增加了貝伐單抗的抗血管生成作用

    ?基質硬度不受單獨貝伐單抗治療的影響(圖a-b)。在    bev-組中,與非    ras    治療的高血壓患者和無高血壓患者相比,抗    ras    治療導致組織硬度降低(圖a,c)。類似地,在    bev    組中,在抗    ras    治療的患者中也觀察到了相同的基質硬度降低(所有p<0.001)(圖a,d)。此外,抗    ras    治療組的硬度降低與特定治療無關。單獨的貝伐單抗治療不影響    lm    內的    col-i、asma    和    p-mlc2。為了評估抗血管生成治療(貝伐珠單抗治療)和ras    抑制對血管系統的綜合影響,我們測量了一大群    crc    lm    中的血管密度。與    bev-組相比,bev+組的血管密度顯著降低了48.7%±    8.2%。然而,與非ras、bev+治療相比以及與所有    bev-組。這與使用的    ras    治療類型無關。因此,抗    ras    藥物靶向組織硬度,從而影響貝伐單抗的療效。

    8、通過    ras    和血管生成抑制減少    ec    增殖

    ?    ec    增殖隨硬度增加而增加,vegf    進一步誘導增殖,低硬度時    vegf    效應最高(圖a-c)。此外,我們分析了在不同密度的纖維蛋白原基質(剛度的代表)中存在或不存在    vegf    的情況下    ec    發芽。ec發芽(芽的數量和長度)隨密度增加。vegf    導致在所有條件下進一步發芽,vegf    在軟基質中的作用更顯著,如    ec    增殖的情況。

    ?為了了解抗    ras    藥物和貝伐單抗的組合如何影響轉移灶內的    ec,我們量化了它們對    ec    增殖的影響。單獨的貝伐單抗治療導致    ec    增殖減少    56.1%±11.0%。由于轉移僵硬與獨立于治療的轉移內的    ec    增殖相關,我們評估了    ras    抑制是否足以減少    ec    增殖。在未接受抗血管生成治療的患者中,ras    抑制并未顯著降低    ec    增殖;然而,在接受貝伐單抗和抗    ras    藥物治療的患者中,ec增殖進一步降低了    78.1%±9.2%)。

    9、ras    和血管生成抑制改善血管完整性
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