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吳三桂自昆明起兵北上后，洪承疇便以留守大學士、云貴總督的身份主持云貴二省事務。在云南巡撫林天擎、貴州巡撫張國柱的協助配合下，云貴地區社會秩序漸趨穩定，生產開始恢復。
洪承疇又以永歷帝朱由榔的名義廣招云貴境內潛藏、歸隱的前明官員，分別予以任用，對曾參與過那嵩父子造反的土司也既往不咎，各給官拉攏，又命各地駐軍招攬流民，開墾荒地，對貧苦百姓免除賦稅，除此之外，還收容歸返了數萬當日昆明大亂時隨朱由榔西逃的昆明百姓。在洪的大力整治下，僅云南一省，數月間就清戶增丁十三萬之多。
洪承疇命貴州巡撫張國柱集中官兵修繕貴陽至云南官道，沿途多設驛站，令得云貴交通大便。軍事上，張國柱撤回了湘黔邊境的清軍，并派使向太平軍示好。桂黔邊境，除獨龍堡等軍事要鎮駐有吳軍精兵外，其余各堡多數放棄，洪承疇以此舉向太平軍表明吳軍方針是北上，而非與太平軍相爭。
除此之外，洪承疇又以永歷帝命令委任王緒為滇南宣撫使，派人赴緬甸境內招攬流散明軍，老弱者擇地屯墾安置，精壯者充選入營。又大力打擊土匪馬禍，民者十戶編保，十保編甲，一甲置官吏，種種措施之下，云貴治安大好。
對原孫可望麾下大西軍既未降清又未降李定國的各部，洪承疇也是大力拉攏，原孫可望謀士，竭力勸孫可望稱帝的方于宣、兵部尚書任撰等人都被洪承疇招攬，這使得一萬多散落在貴州山林地區堅持抗清的駕前軍紛紛從林中走出，接受吳軍改編。洪承疇將他們編為兩營兵，一營為“忠勇”、一營為“義勇”，忠勇駐貴州，義勇開往重慶。
洪承疇又以貴陽原孫可望“國主府”為永歷皇帝行在，設內閣，置六部。吳三桂尚在貴陽時意要洪承疇出任內閣輔，洪卻堅辭不就，只要吳三桂以永歷名義召回在夔東的文安之，以文為輔。吳三桂問其為何不肯就輔，洪道出心聲，曰“心虧，名虧”。
洪的這個理由顯然不能讓吳三桂信服，倘洪承疇心虧名虧，他吳三桂豈不是處處都虧。最后，洪承疇坦言他已年老，此生不復其他追求，但求能為長伯之蕭何，死亦無憾。（作者注：長伯，吳三桂字）
吳三桂領軍入川入陜后，洪承疇一邊治理云貴，一邊殫精竭慮為吳軍籌措糧草。云貴本就貧瘠之地，當年孫可望治云貴，年年大熟，遂有力支撐了大西軍出滇抗清，但經清軍南下一路屠戮摧殘，不僅民眾十不存二三，田地也荒廢得厲害。
吳軍本為清軍，南下之初軍糧乃是清廷集舉國之力從東南調運而來，太平軍攻入湖廣，一下切斷了西南清軍糧草，再加上南都淪陷，遂使吳三桂有動搖心理。爾今吳三桂舉起反清復明旗號，麾下近二十萬眾，單靠原先軍糧積儲和云貴不多的糧草收入，自是難以支撐大軍作戰。這也是為何吳三桂遲遲不愿反正的原因，他擔心一旦舉兵，糧草無法支撐他打入漢中，奪取陜西。
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